Macrophage TREM2 as a new player in atherosclerosis

TREM2 was recently found to have crucial roles in microglia and adipose tissue macrophage function. Research now shows that genetic deletion of macrophage TREM2 modulates lipid uptake, cell death susceptibility and efferocytosis and ultimately reduces experimental atherosclerosis development.

The aging of the population and the worldwide surge in obesity and diabetes mellitus contribute to the fact that atherosclerotic cardiovascular diseases, including myocardial infarction and stroke, remain a major cause of morbidity and mortality worldwide. The cornerstone of cardiovascular prevention is the treatment of risk factors, such as hyperlipidemia, hypertension and diabetes. Only recently has the broad anti-inflammatory drug colchicine been approved to further reduce cardiovascular risk, as the tangible result of accumulating experimental and human scientific evidence that inflammation is a key process in the pathophysiology of atherosclerosis. Immune responses are initiated by the accumulation of low-density lipoprotein (LDL) in the intima, which drives, after local oxidation, endothelial cell activation and monocyte recruitment. Monocyte-derived macrophages are the most abundant immune cells in atherosclerotic lesions, locally orchestrating plaque formation, progression and thrombotic complications. Determining key molecular mechanisms in these cells potentially offers new pharmacological targets to further prevent cardiovascular disease.

TREM proteins (triggering receptors expressed on myeloid cells) are a family of cell surface receptors, discovered 20 years ago, that are expressed on neutrophils, monocytes/macrophages and dendritic cells1. TREM1 is mainly expressed by neutrophils, monocytes and macrophages, and it promotes atherosclerosis development through several mechanisms, including monocyte recruitment into the arterial wall, cytokine and chemokine production and, finally, increased oxidized LDL (oxLDL) uptake2. TREM2 is an immunosuppressive receptor mainly expressed by tissue-resident immune cells, such as Kupffer cells, alveolar macrophages and microglia3. TREM2 downstream signaling pathways require the adaptor proteins DAP12 and DAP10 and the recruitment of spleen tyrosine kinase (SYK), which activate downstream PI3K, AKT and MAPK. TREM2 has several biological functions, including, but not limited to, cell maturation, proliferation, survival, phagocytosis and regulation of inflammation3. TREM2 also negatively regulates Toll-like receptor signaling pathways that play crucial roles in the innate immune system by recognizing pathogen-associated molecular patterns. Several recent experimental studies using Trem2 deletion revealed beneficial effects of TREM2 in the context of lipid-associated diseases. In microglia, Trem2 deletion leads to pathogenic intracellular accumulation of cholesteryl esters by impairing cholesterol efflux mechanisms4. In obesity, TREM2 is required for the development of lipid-associated macrophages surrounding adipocytes that prevent adipocyte hypertrophy, inflammation, glucose intolerance and systemic hypercholesterolemia5. Finally, hematopoietic Trem2 deletion has recently been shown to impair macrophage lipid handling and increase the production of chemokines and pro-inflammatory cytokines in a model of non-alcoholic steatohepatitis, and to aggravate liver damage6.
Macrophage TREM2 كلاعب جديد في تصلب الشرايين
تحميل PDF
الأخبار والآراء
نشرت:29 نوفمبر 2023
تصلب الشرايين

Macrophage TREM2 كلاعب جديد في تصلب الشرايين
نيلز بي ريكسن &حفيظ آيت أوفلة
أبحاث طبيعة القلب والأوعية الدموية ( 2023 ) استشهد بهذا المقال

8 الوصول

المقاييس تفاصيل

تم العثور مؤخرًا على أن TREM2 له أدوار حاسمة في وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة وبلاعم الأنسجة الدهنية. تظهر الأبحاث الآن أن الحذف الجيني للبلاعم TREM2 يعدل امتصاص الدهون، وقابلية موت الخلايا، والفعالية، ويقلل في النهاية من تطور تصلب الشرايين التجريبي.

تساهم شيخوخة السكان والزيادة العالمية في معدلات السمنة ومرض السكري في حقيقة أن أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين، بما في ذلك احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية، تظل سببا رئيسيا للمراضة والوفيات في جميع أنحاء العالم. حجر الزاوية في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية هو علاج عوامل الخطر، مثل فرط شحميات الدم وارتفاع ضغط الدم والسكري. في الآونة الأخيرة فقط تمت الموافقة على عقار الكولشيسين المضاد للالتهابات على نطاق واسع لزيادة الحد من مخاطر القلب والأوعية الدموية، كنتيجة ملموسة لتراكم الأدلة العلمية التجريبية والبشرية التي تشير إلى أن الالتهاب هو عملية رئيسية في الفيزيولوجيا المرضية لتصلب الشرايين. تبدأ الاستجابات المناعية عن طريق تراكم البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) في الطبقة الداخلية، مما يدفع، بعد الأكسدة المحلية، إلى تنشيط الخلايا البطانية وتجنيد الخلايا الوحيدة. تُعد الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الأحادية هي الخلايا المناعية الأكثر وفرة في آفات تصلب الشرايين، حيث تقوم بتنسيق تكوين اللويحات محليًا وتطورها ومضاعفات التخثر. من المحتمل أن يوفر تحديد الآليات الجزيئية الرئيسية في هذه الخلايا أهدافًا دوائية جديدة للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية.

بروتينات TREM (المستقبلات المحفزة التي يتم التعبير عنها في الخلايا النخاعية) هي عائلة من المستقبلات الموجودة على سطح الخلية، والتي تم اكتشافها قبل 20 عامًا، والتي يتم التعبير عنها في العدلات، والوحيدات/الخلايا البلعمية، والخلايا الجذعية 1 . يتم التعبير عن TREM1 بشكل أساسي عن طريق العدلات والوحيدات والبلاعم، وهو يعزز تطور تصلب الشرايين من خلال عدة آليات، بما في ذلك تجنيد الوحيدات في جدار الشرايين، وإنتاج السيتوكينات والكيوكيمين، وأخيرًا، زيادة امتصاص LDL المؤكسد (oxLDL) 2 . TREM2 هو مستقبل مثبط للمناعة يتم التعبير عنه بشكل رئيسي عن طريق الخلايا المناعية المقيمة في الأنسجة، مثل خلايا كوبفر، والبلاعم السنخية، والخلايا الدبقية الصغيرة 3 . تتطلب مسارات إشارات المصب TREM2 بروتينات المحول DAP12 وDAP10 وتوظيف الطحال التيروزين كيناز (SYK)، الذي ينشط PI3K وAKT وMAPK. يمتلك TREM2 العديد من الوظائف البيولوجية، بما في ذلك، على سبيل المثال لا الحصر، نضوج الخلايا، وانتشارها، وبقائها، والبلعمة، وتنظيم الالتهاب 3 . ينظم TREM2 أيضًا بشكل سلبي مسارات إشارات المستقبلات الشبيهة بـ Toll والتي تلعب أدوارًا حاسمة في الجهاز المناعي الفطري من خلال التعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض. كشفت العديد من الدراسات التجريبية الحديثة باستخدام حذف Trem2 عن تأثيرات مفيدة لـ TREM2 في سياق الأمراض المرتبطة بالدهون. في الخلايا الدبقية الصغيرة ، يؤدي حذف Trem2 إلى تراكم استرات الكولستريل داخل الخلايا عن طريق إضعاف آليات تدفق الكوليسترول 4 . في حالة السمنة، يكون TREM2 مطلوبًا لتطوير الخلايا البلعمية المرتبطة بالدهون المحيطة بالخلايا الشحمية، والتي تمنع تضخم الخلايا الشحمية، والالتهابات، وعدم تحمل الجلوكوز، وفرط كوليستيرول الدم الجهازي 5 . أخيرًا، تبين مؤخرًا أن حذف Trem2 المكون للدم يضعف التعامل مع دهون البلاعم ويزيد من إنتاج الكيموكينات والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات في نموذج لالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي، كما يؤدي إلى تفاقم تلف الكبد 6 .

وحتى الآن، لم يُعرف سوى القليل عن دور البروتين في الفيزيولوجيا المرضية لتصلب الشرايين. أظهرت دراسات تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA) للخلية الواحدة مؤخرًا أن Trem2 يتم التعبير عنه في مجموعة من البلاعم الرغوية في لويحات تصلب الشرايين التجريبية والبشرية 7 .

في العدد الأخير من مجلة Nature Cardiovasculary Research ، باترسون وآخرون. انطلق 8 للكشف عن دور TREM2 في تنظيم تكوين الخلايا الرغوية وتطور تصلب الشرايين. حدد الباحثون Trem2 كجينة التزام مبكر في مسار الخلايا الوحيدة نحو البلاعم الرغوية المضادة للالتهابات. تعريض البلاعم البريتوني للكوليسترول القابل للذوبان الناجم عن تعبير Trem2 . كشفت دراسات الحذف الجيني أن تعبير Trem2 بواسطة البلاعم الرغوية ضروري لاستيعاب oxLDL من خلال التعبير عن مستقبل الزبال CD36، مما يؤكد النتائج الأخيرة التي توصل إليها Guo et al. 9 . بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن TREM2 مطلوب في البلاعم الرغوية من أجل التنظيم الكافي المعتمد على مستقبلات X في الكبد (LXR) لتدفق الكوليسترول وقمع تخليق الكوليسترول (الشكل 1 ). تحمي هذه الآلية من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية الحرة الناجم عن الكوليسترول وموت الخلايا اللاحق. علاوة على ذلك، فإن تصفية الخلايا المبرمج، المعروفة باسم الفاعلية، كانت ضعيفة في البلاعم التي تعاني من نقص Trem2 ، على الرغم من أن المؤلفين لم يستكشفوا الآليات الأساسية بعمق.

الشكل 1: نظرة عامة تخطيطية على النتائج التي توصل إليها باترسون وآخرون. 8 .
شكل 1
م TREM2 لتكوين الخلايا الرغوية ومصيرها، قام الباحثون بدراسة دور البروتين في تطور تصلب الشرايين التجريبي في الجسم الحي. الحذف الشرطي المحدد لـ Trem2 في الخلايا التي تعبر عن CX3CR1، مما يؤثر على كل من الخلايا الوحيدة والبلاعم، في الفئران Ldlr -/- التي خضعت لمدة 8 أو 16 أسبوعًا من نظام غذائي غني بالدهون، مما أدى إلى تقليل منطقة لوحة تصلب الشرايين الأبهري، مع عدم وجود اختلاف في الغطاء الليفي أو حجم النواة النخرية (رسم بياني 1 ). كشف التلطيخ المناعي عن المزيد من خلايا TUNEL + المبرمج في آفات الفئران الخيمرية ldlr -/- الناقصة في Trem2 . ومن المثير للاهتمام، أنه تم أيضًا الإبلاغ عن ارتفاع معدل موت الخلايا الرغوية البلعمية في غياب Trem2 في منشور ما قبل الطباعة من قبل مجموعة أخرى، والتي استخدمت الفئران Ldlr –/– المشععة المعاد زرعها باستخدام Trem2 +/+ و Trem2 –/– إجمالي خلايا نخاع العظم 10 . لقد ثبت جيدًا أن تعديل قابلية موت الخلايا يؤثر على تطور تصلب الشرايين. يؤدي حذف Bax (الذي يشفر البروتين المرتبط BCL-2) إلى موت الخلايا المبرمج بشكل أقل وتصلب الشرايين الأكثر خطورة 11 ، في حين أن حذف Aim يعزز موت الخلايا المبرمج في الخلايا البلعمية سواء في المختبر أو في الجسم الحي ويقلل بشكل ملحوظ من تطور تصلب الشرايين في الخلفية Ldlr –/– 12 . الأهم من ذلك، أن كيفية تأثير موت الخلايا المبرمج في البلاعم على تطور تصلب الشرايين يعتمد على مرحلة اللويحة، حيث يؤدي موت الخلايا المبرمج إلى إبطاء نمو اللويحة في آفات تصلب الشرايين المبكرة، ولكنه يسهل التقدم إلى الآفات المتقدمة 13 . يرجع هذا الاختلاف الزمني، جزئيًا على الأقل، إلى التغيرات في إزالة حطام الخلايا مع مرور الوقت، حيث أن الفاعلية سريعة وفعالة في الآفات المبكرة ولكنها ضعيفة في اللويحات الأكثر تقدمًا 14 .

والجدير بالذكر أن زيادة خلايا TUNEL + في لويحات تصلب الشرايين لدى الفئران الخيمرية الناقصة في التعبير النخاعي Trem2 يمكن أن تكون أيضًا بسبب خلل في الخلايا. باترسون وآخرون. لاحظ 8 خللًا في فعالية الخلايا البلعمية في المختبر، لكنهم لم يدرسوا الآليات الأساسية بعمق. على الرغم من القابلية العالية لموت الخلايا المبرمج وضعف فعالية الخلايا، لم تكن هناك زيادة في حجم النواة النخرية في لويحات تصلب الشرايين لدى الفئران التي تعاني من نقص النخاع الشوكي Trem2 . هذه النتيجة مثيرة للدهشة لأنه سبق أن تبين أن ضعف فعالية الخلايا يؤدي إلى تفاقم حجم النواة النخرية 14 . يمكن أن يكون التفسير المحتمل للحجم الأساسي النخري غير المتأثر في نموذج البلاعم Trem2 –/– هو المشاركة التعويضية النشطة للخلايا الوعائية الأخرى (العضلات الملساء) أو الخلايا غير الوعائية (التغصنية) في إزالة الحطام، الأمر الذي يتطلب تحقيقًا مستقبليًا.

وعلى أساس هذه النتائج، باترسون وآخرون. اقترح 8 أن تثبيط TREM2 على البلاعم يحمي من تصلب الشرايين عن طريق إبطاء تراكم الكوليسترول البلاعم الرغوي وزيادة موت خلايا البلاعم الرغوية. وهذا يتفق مع الدراسة الأخيرة التي أجراها Guo et al. 9 الإبلاغ عن أن حذف Trem2 للجسم بأكمله يحد من تكوين تصلب الشرايين في الفئران Apoe -/- . ومع ذلك، فإن هذه النتائج الأخيرة تحتاج إلى تفسيرها بحذر لأن صميم البروتين الشحمي E نفسه هو المؤثر النهائي لـ TREM2 4 .

من وجهة نظرنا، فإن الاقتراح القائل بأن تثبيط TREM2 قد يكون استراتيجية واعدة للوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية الناجمة عن تصلب الشرايين يستحق بعض الحذر. أولاً، كما هو مذكور أعلاه، يتم التعبير عن TREM2 أيضًا في البلاعم في الأنسجة الأخرى، حيث يُنظر إليه بشكل عام على أنه يمنع الفيزيولوجيا المرضية للمرض من خلال السماح للبلاعم بتعديل نمطها الظاهري مع الظروف المتغيرة المعززة للمرض في الأنسجة، على سبيل المثال في الأنسجة الدهنية المتوسعة أو تنكس دهني الكبد، وبالتالي تعزيز البلعمة ومنع الالتهاب للحد من المزيد من تلف الأنسجة 3 . ولذلك، فإن منع التأثيرات غير المرغوب فيها خارج جدار الوعاء الدموي يتطلب استهداف TREM2 على وجه التحديد في بلاعم البلاك من خلال طرق التوصيل الخاصة باللوحة. ثانيًا، يمكن أن يؤدي إضعاف فعالية الخلايا وزيادة موت الخلايا البلعمية، كما يحدث مع حذف Trem2 ، إلى زيادة حجم النواة النخرية وضعف البلاك، كما تمت مناقشته أعلاه. باترسون وآخرون. 8 لم يلاحظ أي تغيير في حجم النواة النخرية في الفئران البلعمية Trem –/– . في الطبعة التي كتبها Piollet وآخرون. 10 ، ومع ذلك، يشير المؤلفون إلى أن حذف Trem2 المكونة للدم أدى إلى زيادة قوية في حجم النواة النخرية. ومن المثير للاهتمام، الاستفادة من قواعد البيانات المتاحة للجمهور لعينات استئصال باطنة الشريان السباتي البشري من المرضى الذين يعانون من أو بدون سكتة إقفارية حديثة، باترسون وآخرون. أظهر الشكل 8 أن Trem2 تم إثراءه بشكل موحٍ في لويحات من أشخاص لم يسبق لهم الإصابة بسكتة دماغية، والتي تعتبر بشكل عام لويحات "مستقرة"، بما يتوافق مع دور TREM2 في منع زعزعة استقرار اللويحة.

ونظرًا للمخاطر العالية المتبقية على القلب والأوعية الدموية لدى العديد من مجموعات المرضى، فإننا نشيد بالمحاولات الأخيرة لدراسة دور TREM2 في الفيزيولوجيا المرضية لتصلب الشرايين 8 ، 9 . كشفت هذه الدراسات عن الأدوار الرئيسية لـ TREM2 في التعامل مع الدهون، وقابلية موت الخلايا المبرمج، والفعالية، وتكوين تصلب الشرايين. إن كيفية تأثير ذلك في نهاية المطاف على النمط الظاهري للوحة وقابليتها للتأثر تتطلب دراسة إضافية، مع الأخذ في الاعتبار المراحل المرضية المختلفة لتصلب الشرايين وأنواع خلايا اللوحة الدقيقة التي يتم فيها تعديل تعبير Trem2 .

مراجع
بوشون، A. وآخرون. طبيعة 410 ، 1103-1107 (2001).

المواضيع المتشابهه:

• تحميل برنامج QQ Player
• تنزيل برنامج QQ Player
• تحميل برنامج تشغيل الفيديو Download Gom Player
• Adobe Flash Player 14.0.0.145 آخر اصدار
• برنامج كويك تايم بلاير QuickTime Player

ريماس ,اميرة الحب ,همس المطر و 1 آخرون معجبون بهذا

ناطق العبيدي

طرح مكتمل بجميع جوانبه جعل اقلامنا
تقف عاجزة عن الاضافة
بارك الله فيك على هذا الموضوع المفيد والنافع
كل الشكر والتقدير

شكراً لك ع الإفادة
الله يعطيك العافية
سلمت يداك ودام عطائك

A.dakhakhny

سلمت أناملك على الطرح القيم والإفادة
ويعطيك العافية لطيب الجهد وتميز العطاء
ما ننحرم من فيض عطائك وإبداعك
مع ارق تحية
لقبك الفرح
لك كل الود
كنت هنا اميرة الحب

المشاركة الأصلية كتبت بواسطة اميرة الحب A.dakhakhny سلمت أناملك على الطرح القيم والإفادة ويعطيك العافية لطيب الجهد وتميز العطاء ما ننحرم من فيض عطائك وإبداعك مع ارق تحية لقبك الفرح لك كل الود كنت هنا اميرة الحب

اميرة الحب

شكرا لمرورك الرائع

المشاركة الأصلية كتبت بواسطة ناطق العبيدي طرح مكتمل بجميع جوانبه جعل اقلامنا تقف عاجزة عن الاضافة بارك الله فيك على هذا الموضوع المفيد والنافع كل الشكر والتقدير

ناطق العبيدي

شكرا لمرورك الرائع

المشاركة الأصلية كتبت بواسطة همس المطر شكراً لك ع الإفادة الله يعطيك العافية سلمت يداك ودام عطائك

همس القمر

شكرا لمرورك الرائع

الله يعطيك العافية على روعة وجمال الموضوع
تسلم الايادي على جمال الانتقاء المميز
لاخلا ولاعدم يارب

المشاركة الأصلية كتبت بواسطة ريماس الله يعطيك العافية على روعة وجمال الموضوع تسلم الايادي على جمال الانتقاء المميز لاخلا ولاعدم يارب

شكر ا على هذا المرور الجميل والرائع

لجهودك وعطائك باقات من الشكر والتقدير
بانتظار جديدك
تحياتي والورد